Система ШІ створює генетично віддалені версії вірусів, що вбивають бактерії.
Більша частина роботи ШІ в галузі біології зосереджена на розробці білків. Це частково тому, що білки виконують більшість життєвих функцій, каталізуючи цікаві хімічні реакції та структуруючи клітини. Тому розробка нових білків може означати пряме втручання в біохімію, забезпечуючи нові та потенційно корисні функції.
Оскільки генетичний код забезпечує рівень абстракції між ДНК і білками, було неочевидно, що може робити модель, навчена на ДНК. Проте люди створили велику геномну модель, і виявилося, що вона може генерувати послідовності ДНК, які кодують функціональні білки в бактеріях і імітують структури генів, що містяться в складних клітинах. Тепер ті ж моделі були використані для виведення геномів вірусів, що інфікують бактерії.
Це не наукова фантастика — усі віруси, створені моделями, тісно пов’язані з існуючим вірусом. Але вони мають деякі відмінні риси, які було б важко розвинути природним шляхом. Дослідники, які провели цю роботу в Стенфордському університеті, припускають, що нам, можливо, варто почати думати про підготовку до потенційної появи суміжної ШІ, яка зможе розробляти вірус, що націлений на хребетних.
Великі геномні моделі
Великі мовні моделі, по суті, навчаються на своїй здатності передбачати наступну частину тексту в якомога більшому зібранні людських текстів, доступному їхнім розробникам. Великі геномні моделі — це той самий підхід, але застосований до ДНК. Певною мірою це спрощує завдання, враховуючи, що ДНК використовує лише чотири “літери”: A, T, C і G. Але це складніше, оскільки геноми зазвичай мають ділянки, де наступна літера має велике значення, чергуючись із послідовностями, де наступна основа може бути будь-якою, і це не матиме значення.
Отже, великі геномні моделі повинні розпізнавати біологічний контекст послідовності, яку вони виводять, у багатьох ситуаціях, які ми, люди, ще не зрозуміли. Проте, якщо ми надамо їм достатньо геномних послідовностей, вони, здається, здатні це робити. Бактеріальні гени зі спорідненими функціями мають тенденцію групуватися разом. Якщо ви дасте великій геномній моделі послідовність частини такої групи, вона виведе послідовності ДНК, які кодують білки зі спорідненими функціями, потенційно включаючи робочі білки, які не схожі ні на що, що ми ідентифікували досі.
Але наша власна відсутність знань обмежує те, що ми можемо робити з цими моделями. Якщо ми надамо їм частину послідовності зі складної клітини, вони у відповідь нададуть рядок основ, що містить те, що виглядає як гени та регуляторна ДНК. Але, оскільки більшість генів можуть розташовуватися практично де завгодно в геномі еукаріотів, ми не маємо уявлення, які функції можуть виконувати ці галюцинаторні гени (якщо такі є), тому ми не можемо їх реально протестувати.
Тим не менш, як запобіжний захід під час навчання цих моделей, названих Evo 1 і Evo 2, дослідники не надавали їм жодних послідовностей від вірусів, що інфікують складні клітини. Навіть якщо ми не можемо зрозуміти, що вони виводять, є шанс, що вони виведуть щось небезпечне.
Але існує цілий світ вірусів, які атакують бактерії і не можуть інфікувати людей. І ці, як вважали розробники Evo, є “справою честі”. Тому, замість того, щоб перевіряти, чи можуть Evo 1 і Evo 2 вивести пристойні на вигляд гени, вони вирішили перевірити, чи можуть вони вивести цілий геном.
Порядок із хаосу
Модель вірусу, яку вони вибрали як тестовий випадок, має цікаву назву ΦX174, що належить до більшої родини вірусів, які інфікують E. coli. Крім зручності використання найкраще вивченої бактерії на планеті для тестування, ΦX174 має низку помітних особливостей. Він досить простий: 11 генів, розподілених приблизно на 5400 основ, усі 11 генів мають ідентифіковані функції, а цикл інфікування вірусу добре охарактеризований.
Він також має корисну для роботи з великою геномною моделлю функцію: кінець вірусу завжди має однакову коротку послідовність основ. Отже, якщо використовувати ці основи як запит, велика геномна модель повинна розпізнати, що їй потрібно відповісти, виводячи послідовність, яка певним чином пов’язана з ΦX174.
Щоб додатково підготувати свої моделі, Evo 1 і Evo 2 отримали понад 2 мільйони додаткових основ ДНК-послідовностей від вірусів, що інфікують бактерії (званих бактеріофагами), а потім були доналаштовані на послідовності, специфічні для Microviridae, групи, до якої належить ΦX174. Після цього вони експериментували з різними запитами. При запиті занадто великої частини початкової послідовності ΦX174 модель просто повертала решту геному. Занадто мало — генерувала багато непов’язаних послідовностей. Дослідники врешті-решт виявили, що найкраще працюють запити з чотирьох до дев’яти основ початкової послідовності.
Хоча виводи були націлені на отримання чогось схожого на ΦX174, вони буквально могли бути будь-чим — від майже повних копій звичайного вірусу до послідовностей, які лише віддалено нагадували вірус. Щоб вирішити цю проблему, дослідницька команда встановила багато попередніх умов для виводів, призначених для відкидання деяких екстремальних варіантів, зберігаючи при цьому певне втручання.
Наприклад, ΦX174 використовує власну версію спайкового білка для прикріплення та інфікування бактерій; якщо ген, що кодує спайк, відсутній або пошкоджений, вірус просто не працюватиме. Тому вони відкинули всі виводи, де спайковий білок був менш ніж на 60 відсотків ідентичний справжньому. Вони також відкинули віруси, які були занадто довгими або занадто короткими (< 4000 основ або > 6000), будь-які, що містили послідовності однакової основи довжиною понад 10 основ, і будь-які, що мали незвичайну частоту пар основ (GC і AT).
Відкидання цих варіантів на етапі комп’ютерного аналізу залишило їм достатню кількість потенційних виводів для тестування: 302 запропоновані вірусні послідовності. Вони змогли хімічно синтезувати послідовності 285 з них і вставити їх у бактерії, щоб побачити, що станеться. У більшості випадків відповідь була “нічого”. Але 16 послідовностей змогли пригнічувати ріст E. coli, що свідчить про те, що вони дійсно працювали як віруси. Дев’ять були початковими послідовностями, виведеними ШІ, а решта сім набули додаткових мутацій після введення в бактерії.
Те саме, але інше
У деяких аспектах ці розроблені віруси були дуже схожі на оригінальний ΦX174, але в інших — досить відмінні.
З точки зору “того ж”, найефективніші віруси в групі з 285 виглядали дуже схожими на оригінал. Загальна частка життєздатних вірусів становила лише 16 з 285 протестованих виводів (5,6 відсотка). Але якщо розглядати лише ті виводи, які були найбільш схожі на оригінальний ΦX174 (з 98-відсотковою схожістю послідовності і вище), життєздатність зросла до 46 відсотків. Отже, якщо ви не дуже схожі на звичайний ΦX174, шанси, що ви не будете працювати як вірус, досить високі.
Більшість життєздатних вірусів мали той самий набір генів, що й в оригіналі. Жоден з них не мав навіть однієї зміни в ділянці ДНК, де починається дуплікація геному вірусу.
Все це узгоджується з попередніми дослідженнями, які показали, що навіть одна зміна основи, яка змінює лише одну амінокислоту в одному з білків, синтезованих з геному вірусу, в середньому мала 20-відсотковий шанс повністю інактивації вірусу. ΦX174 не просто боїться змін; він зазвичай гине від них. Відповідно, зміни, запропоновані ШІ, призвели до появи популяції життєздатних вірусів, які в середньому виглядали дуже схожими на оригінал.
Але, як окремі індивіди, віруси були досить відмінними. Один з них повністю втратив один з вірусних білків, компенсуючи його втрату змінами в інших частинах геному. Інший додав абсолютно новий ген. Багато хто мав гени, які були довші або коротші за оригінальні. Один навіть замінив один з генів ΦX174 геном з дуже віддалено спорідненого вірусу.
Дослідники провели цікавий аналіз, базуючись на ідеї, що будь-яка одна зміна амінокислоти мала 20-відсотковий шанс інактивації вірусу. Виконуючи розрахунки, вони стверджують, що будь-які віруси з менш ніж 25 змінами мають лише 2,3-відсотковий шанс бути життєздатними. З приблизно 300 вірусів, виведених ШІ, п’ять вірусів потрапили в цей діапазон, і троє з них були життєздатними. При більш ніж 25 індивідуальних змінах амінокислот шанси на отримання життєздатного вірусу практично нульові. Проте майже чверть запропонованих ШІ вірусів, що мали понад 25 змін, були життєздатними, включаючи два, що мали понад 50 змін амінокислот.
Це свідчить про те, що ШІ набагато частіше робить зміни, які залишають життєздатний вірус, ніж випадкові мутації.
Переваги та ризики
Це дослідження цікаве з інтелектуальної точки зору, але дослідники також показують, що воно може бути корисним. Бактеріофаги тестувалися як терапія для бактеріальних інфекцій, стійких до стандартних антибіотиків. Але багато бактеріальних штамів вже розвинули стійкість до деяких сімейств вірусів, включаючи ΦX174. Одним з потенційних рішень є використання коктейлю бактеріофагів, оскільки може бути непросто або навіть неможливо розвинути стійкість до всіх них.
І тут ШІ створив коктейль потенційних вірусів. Тому команда протестувала коктейль природних бактеріофагів, які зазвичай полюють на E. coli, і порівняла його з коктейлем з 16 життєздатних продуктів ШІ. У їхніх тестах природний коктейль бактеріофагів не спрацював, але група, створена ШІ, швидко розвинула здатність інфікувати своїх, інакше резистентних, господарів. Дослідники підозрюють, що процес подолання стійкості включав обмін сегментами ДНК деякими розробленими ШІ вірусами та появу додаткових мутацій.
Неясно, чи є це значною потенційною перевагою; фагова терапія розглядалася роками, але не знайшла широкого суспільного використання, незважаючи на зростаючі проблеми з бактеріальними штамами, стійкими до препаратів. І автори дуже чітко вказують на ризики, пов’язані з великими геномними моделями. Хоча вони виключили з навчальних даних віруси, що інфікують хребетних, будь-хто з доступом до достатніх обчислювальних ресурсів може повторити процес, включивши ці віруси.
Стаття завершується закликом до кращого управління цією та суміжними областями, такими як замовлення індивідуальних послідовностей ДНК. Однак досі регулювання ШІ значною мірою не встигало за стрімким розвитком цієї галузі.
Science, 2026. DOI: 10.1126/science.aec2657 (Про DOI).
За даними порталу: arstechnica.com